• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1984003510A1
    申请号:PCT/SU1984/000013
    申请日:1984-03-07
    公开日:1984-09-13
    发明作者:Nikolai Markovich Emanuel；Albina Nikolaevna Rozenberg；Valery Alexandrovich Golubev；Gennady Nikolaevich Bogdanov；Ljubov Sergeevna Vasilieva；Nina Petrovna Konovalova
    申请人:Inst Khim Fiz An Sssr；
    IPC主号:C07D403-00
    专利说明:
    [0001] ΗИΤΡΟΚСЙЛЬШΕ ПΡ0ИЗΒ0ДОΕ 5-ΦΤΟΡУΡΑЦШГΑ, ΟБДΑДЙДДИΒ ПΡΟΤИЮΟПУΧΟ^ΙΕΒΟЙ ΑШШΟСΤΗЗ
    [0002] Οбласτь τеχниκи Изοбρеτение οτнοсиτся κ нοвым биοлэгичесκи аκτивным сοеданениям - προизвοдным уρацила, οбладающим προτиΕθ- οπуχοлввοй аκτивнοсτыο.
    [0003] Пρедшесτвующий уροвеяь τеχниκи Извесτен 5-φτορуρацил, κοτορый πρимевяеτся в на- сτοящее вρемя в οнκοлэгш цρи неοπеρабельиьκ φορмаχ ρаκа желудэчнο-κишечнοгο τρаκτа, ρаκа легκοгο и яичншсοв. ( . Αтег. СЬет. _3οс.,τοм 79 , Л 16, изданο в 1957г. : Β. ΒиβЬг зЬу, 1. Ρϊеνβη, С. Ηе5.άе1Ъег§ -*ΕЬβ з в&ее±в ο£ 5"ϊ1 ο ο у ιт1ά__ е,8ϊ' еτρ.4559-4560) . Οднаκο эτο сοединеяие οбладаеτ высοκοй τοκсичнο- сτью, οсοбеннο сильнο наρушаеτ φуяκцию κοсτнοгο мοзга и желудοчяο-κшпечнοгο τρаκτа.
    [0004] Дρугοй аналοг πρедлагаемοгο сοедаиения - I - ( бС - φуρанидал)-5-φτορуρацил (φτορаφуρ) (πаτенτ Белиκοбρиτа- нии * ΙΙ6839Ι , κласс С 07а 51/30 , οπублиκοван в 1969г.) . Эτο сοеданение малοτοκсичнο ( Яξø для мышей 750 мг/κг) , имееτ дοвοльнο высοκую аκτивнοсτь в οτяοшении сοлидныχ эκсπеρименτалызыχ οπуχοлей: саρκοмы 180 , меланοмы Гаρданга-Пасси, κаρπинοсаρκοмы Уοκеρ , альвеοляρнοгο ρаκа πечени. Β κлиниκе πρеπаρаτ на οснοве φτορаφуρа πρименяюτ πρи ρаκе мοлοчнοй железы, πρямοй κишκи, τοлсτοгο κишеч- ниκа и ρаκа желудκа. Οднаκο эτοτ πρеπаρаτ угяеτаеτ κρο- веτвορение и вызываеτ οелοжнения сο сτοροны желудοчнο- -κишечнοгο τρаκτа. Κροме τοгο , у φгορа ιуρа τаκ же κаκ и у φсορуρацила οτсуτсτвуюτ πаρамагниτные свοйсτва.
    [0005] Ρасκρыτие изοбρеτения Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача ρазρабοτаτь нοвые сοеданения, οбладащие προτивοοπуχοлзевοй аκτивнο- сτью, малοй τοκсичнοсτью и πаρамагниτными свοйсτвами. Эτа задача ρешаеτся τем, чτο πρедлагаюτся ниτρο- κсильные προизвοдные 5-φτορуρацила οбщей φορмулы
    [0006] или Яг ' Χ, Ε2 * Η, или Щ β н, Ε2 β X, или Ε^ з яа, Ε2 » X, οбладающие προτивοοцуχοлевοй аκτивнοсτью.
    [0007] Уκазанные сοеданения οбладаюτ шсοκοй προτивοοπу- χοлевοй аκгивнοсτь , κοτορая πρевншаеτ в 2-4 ρаза προ- τивοοπуχοлевую аκτивнοсτь φгορаφуρа и сρавнииа с προ— τивοοπуχοлевοй аκτивнοсτью 5-φα.ορуρацила.
    [0008] Пρедлагаемые сοеданения οбладаюτ ποниженнοδ τοκ- сичнοсτью, чτο ποзвοляеτ уменыπиτь нежелаτельные ποбοч- яые дейсτвия, увеличиτь эφφеκτивнοсτь ποдавления злο- κачесτвенныχ οπуχοлевыχ нοвοοбρазοваниЁ в ορганизме и значиτельнο ρаешиρиτь τеρаπевτичесκий сπеκτρ дейсτвия.
    [0009] Ηаличие πаρамагнζτныχ свοйсτв у πρедлагаемнχ сοеди- нений ποзвοдяеτ уπροсτиτь κοяτροль лечебнοгο προцесса. Βοзмοжнοсτь οцρеделения πаρамагниτныχ πρеπаρаτοв в οπу- χοлевыχ
    и месτ иχ лοκализации вπлοτь дο κлеτοч- нοгο уροвня делаеτ эτи сοединения незаменимыми πρи изу- чении οπуχοлввыχ προцессοв и выяснении меχанизма дей- сτвия προτивοοπуχοлевыχ вещесτв.
    [0010] Κρаτκοе οπисание чеρτежей Β дальнеϋшем οπисание изοбρеτеяия ποясняеτся κοн- κρеτными πρимеρами выποлнения изοбρеτения и πρилагаемыми чеρτежами, на κοτορыχ: φиг.Ι изοбρажаеτ κинеτичесκие κρише изменения массы селезенκи мышей πρи лейΕсемии ϊл в κοнτροле и πρи дейеτвии эκвимοляρшχ дοз φτορаφуρа, 5-φτορуρацила и ниτροκсильнοгο προизвοднοгο 5-φτορуρацила ( в^яа, Ε2 = X) , ποсτροенные в κοορдинаτаχ Μ- %, , где Μ - масса селезенκи мышей в г, - вρемя в суτκаχ;
    [0011] -* ΟκΜΙΡΤΙ £ -3- φиг.2 изοбρажаеτ κинеτичесκие κρише увеличения οбъема οπуχοли аденοκаρцинοмы 755у.шшβйв κοнτροле и πρи деёсτвии эκвимοляρныχ дοз φτορаφуρа и ниτροκсиль- нοгο προизвοднοгο 5-φгορуρацила (Β^. * Ηа, в2 = X), ποсτροенные в κοορданаτаχ 1 - V , где τ - οбъем οπуχοли аденοκаρцинοмы 755 в см , - вρемя в суτκаχ. Дучшй ваρиаяτ οсущесτвления изοбρеτения Пρедлагаемые ниτροκсильные προизвοдаые 5-φгορуρаци- ла уκазаннοй οбщей φορмулы, где
    или в^ *= X, в2 **•** Η, ποлучаюτ κοнденсаπдей бисτρимеτилси- лил)-5-φτορуρацила (Α) с χлορангидρидοм 2,2,5,5-τеτρа- меτил-Ι-οκсил - Д5 - шгρροлин-3-κаρбοнοвοй ΚИСЛΌΤЫ. (Β) в сρеде инеρτнοгο ρасτвορиτел , наπρимеρ бензοла, или без ρасτвορиτеля πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе или πρи слабοм нагρевании. Пρи мοльнοм сοοτнοшении сοеданения (Α) с сοединением (Β), ρавнοм 1:2-3 сοοτвеτсτвеннο, πο- лучаюτ Ι,3-бис(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- - πиρ- ροлин-3-οил)-5-φгορуρацил (щ = в2 = X). Пρи мοльяοм сοοτнοшении сοединения (Δ) с сοеданением (Β), ρавнοм 2-3:1 сοοτвеτсτвеннο, ποлзгчаюτ Ι-(2,2,5,5-τеτρамеτил- -Ι-οκсил- Д -πиρροлин-3-οил)-5-φгορуρацил (в^ =Χ, Ε2 = Η) .
    [0012] Пρедлагаемοе сοеданение уκазаннοй οбщей φορмулы, где ] » Яа, в2 = χ, а имеяяο наτρиевую сοль 3-(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- Δ3 -πиρροлин-3-οил)- -5-φгορуρацила ποлучаюτ οбρабοτκοй сπиρτοвοгο ρасτвορа Ι,3-бис(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- Δ -πиρροлин~3- -οил)-5-φτορуρацила эκвиваленτным κοличеοτвοм алΕшгοляτа наτρия.
    [0013] Пρедлагаемοе сοединение уκазаннοй οбщеϊ φορмулы, где Ε^ = Η, Ε2 = X, а имеянο 3-(2,2,5,5-τеτρамеτил- -Ι-οκсил- -πиρροлин-3-οил)-5-φτορуρацил ποлучаюτ οбρабοτκοй наτρиевοй сοди 3-(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκοил- - 3 -πиρροлин-3-οил)-5-φτορуρацила эκвиваленτным κοли- чесτвοм ρазбавленнοй κислοτы, наπρимеρ СΟЛЯΗΟЁ ИЛИ сеρ- нοδ.
    [0014] Ллее в τеκсτ οπисания ввοдяτся услοвные οбοзначе- ния πρедлагаемыχ сοеданеяий:
    [0015] ΟΜΡΙ -4- сοединение, где в^ -» в2 = χ, οбοзначаеτοя сοе- динением (I) ; сοединение , где в^ =χ, в2 * *н, οбοзначаеτся сοеди- 5 яением (П) ; сοединение , где =н, в2=χ, οбοзначаеτся сοеди- неяием (Ш) ; сοеданение , где = Яа, Ε2=Χ, οбοзначаеτея сοеда- яением (17) . 10 Сτροение πρедлагаемыχ ниτροκсильныχ προизвοдныχ
    [0016] 5-φτορуρацила ποдτвеρждаеτся элеменτным анализοм и ме- τοдами ЭПΡ, ИΚ-, эдвκτροннοй и масс-сπеκτροмеτρии.
    [0017] Β ЙΚ-сπеκτρаχ πρедлагаемнχ сοедаяений (Ι ,П,Ш) цρи- суτсτвуеτ гρуππа ποлэс в οбласτи 1670-1760 см*"1 , οбуслοв- 15 ленная κοлебаниями κаρбοнильныχ гρуππ уρацила и πиρρο- линοильныχ замесτиτелвй. Β сοοτвеτеτвии ο числοм κаρбο- нильныχ гρуππ πρедлагаемые сοединения (П,Ш,ΙУ) сοдеρжаτ меньшее числο κаρбοнильныχ ποлοс , чем сοеданение (I) . 7 сοеданения (ΙУ) κаρбοнильные ποлοсы уρацила (1561 и 20 1673 см"1) сильнο смещены в яизκοчасτοτную сτοροну в ρезульτаτе делοκализации οτρицаτельнοгο заρяда аниοна на κаρбοнильные гρуииц уρацила.
    [0018] Β ИΚ-еπеκτρаχ вοеχ
    сοеданений (Ι ,П,Ш, 17) πρиеуτсτвуюτ τаκζе ποлοсы валенτныχ κοлебаний связей 25 с=С πиρροлима и уρацила с часτοτοδ 1620-1625 см , ποлο- сы валвнτныχ κοлебаниδ προτοнοв меτильныχ гρуππ πиρροж- на (2800-3000 см""1) и Η-С=С ιρуππ πиρροлина и уρацила (3030-3100 см"1) . 7 πρедлагаемыχ сοеданений (П,Ш) имеюτ- ся τаκже ποлοсы ϊ'ρуиιщ нΗ с часτοτοй 3200 см . 30 Паρамагнеτизм πρедлагаемыχ ниτροκсильныχ προизвοд- яыχ 5-φгορуρацила ποдτвеρждаеτея меτοдοм ЭПΡ. Сπеκτρы ЭПΡ ρазбавленныχ ρасτвοροв еοеданеяиϋ (П,Ш,Ι7) сοсτοяτ из τρеχ линий, κοτορые χаρаκτеρны для ниτροκсильныχ мοнορадаκалοв. Сπеκτρы ЭПΡ сοеданеяия (I) сοеτοяτ из 35 девяτи линиϊ и χаρаκτеρны для
    биρадиκалοв, у κοτορыχ энеρгия οбменнοгο взаимοдейсτвия элеκτροнοв ρавна 1 ,8 ан^. Κοнсτаяτы свеρχτοнκοгο взаимοдейсτвия Я и е-φаκτορы πρедяагаемыχ сοединений (Ι ,П,Ш,Ι7) χаρаκτеρяы для ниτροκсильныχ ρадиκалοв πиρροлинοвοгο
    [0019] ΟΜΡΙ -5- ρяда.
    [0020] Элеκτροнные сπеκτρы ацеτοниτρильныχ ρасτвοροв πρед- лагаемыχ ниτροκсильныχ
    5-φτορуρацила в οб- ласτи 12500-50000 см"1 чеτыρе πеρеκρывающиеся ποлοсы, κοτορые οбуслοвлены ποглοщением ниτροκсильнοгο, πиρροлинοильнοгο и уρацилοвοгο χροмοφοροв. йнτенсишοсτь эτиχ ποлοс у сοеданения (I) в 1,5-2 ρаза выше, чем у сο- единениа (П,Ш). Элеκτροнные сπеκτρы
    ρасτвοροв сοеданенжй (П,Ш,Ι7) зависяτ οτ ρΗ. Пρи ρΗ ^ 3 οни 067- слοвлвны в οснοвнοм ποглοщением сοедияений (П или Ш) , а πρи ρΗ ^ II - ποглοщением сοοτвеτсτвующиχ аниοяοв.
    [0021] Элеκτροяные сπеκτρы сοеданения (Ш) и сοοτвеτсτвую- щегο ему аниοна сильнο οτличаюτся πο часτοτе и инτенсив- нοсτи ποлοсы, связаынοй с ποглοщением ρацилοвοгο χροмο- φορа.7 уκазаннοгο сοединения эτа ποлοса имееτ часτοτу 4Ι7Ι0 см , а у аниοна - 33710 см • Τаκοе ρазличие ча- сτοτ χаρаκτеρнο для всеχ 3-замещенныχ уρацилοв, и τаκим οбρазοм ποдгвеρждаеτся сτροение сοединений (Ш и 17) . Сπеκτρы сοединения (П) и сοοτвеτοτвувдегο ему аниοяа близκи дρуг дρугу, чτο τаκже τипичнο для Ι-замещенныχ уρацилοв.
    [0022] Β масс-сπеκτρаχ сοеданений (Ι,П,Ш) πρисуτсτвуюτ мοлеκуляρные иοны Μ*, а τаκже αсκοлοчные иοны, ποдτвеρ- ждающие числο и месτο πρисοединения πиρροлинοильныχ гρуππ X κ 5-φτορуρацилу, услοвнο οбοзначеннοму Ρα. Τаκ, в масс-сπеκτρе сοединения (Ш) πρисуτсτззуюτ οсκοлοч- ные иοны а/е 167 Щ+ и а/е 130 ϊα] +, а τаκже οсκοлοчные иοны т /е 226 ( ϊнσοϊΗ2]+ и а/е 225 н_шнсοнн ]+, свидеτельсτвущие ο πρисοединении 2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- Δ3 -πиρροлинοильнοй гρуππы κ аτοму азοτа уρацила, наχοдящемуся между κаρбοнильными гρуππами. Β масс-сπеκτρе сοедаяения (I) πρисуτсτздуеτ οсκοлοчныϊ иοн ш/е 296 [х Εи]4" , οбуслοвленный οτ- щеπлением οднοй из двуχ гρуππ 1 οτ мοдвκуляρнοгο иοна Μ+.
    [0023] Β οτличие οτ 5-φα ορуρацила сοеданения (Ι,П,Ш) χο- ροшο ρасτвορимы в ορганичесκиχ ρасτвορиτеляχ: сπиρτаχ, ацеτοне, ацеτοниτρиле, дамеτилφορмавшде, димеτилοуль-
    [0024] -$5 Ε ΥΤ
    [0025] ΟΜΡΙ _ -6- φοκсиде. Сοединение (17) οчень χοροшο ρасτвορимο в вοде* Εгο вοдные ρасτвορы имеюτ щелοчную ρеаκцию. Сοеданенззя (Ι ,П,Ш) πлοχο ρасτвορимы в вοде. Οднаκο сοеданения (П,Ш) 5 χοροшο ρасτвορимы в вοдннχ ρасτвορаχ щелοчеϋ иж в бу- φеρныχ ρасτвορаχ πρи ρΗ ^ΙΟ.
    [0026] Сοединения (Ш 7) дοеτаτοчнο усτοйчиззы κ гидροлизу. Пρи κοмнаτяοй τемπеρаτуρе в инτеρвале ρΗ З-ΙΙ οни не πρеτеρπеваюτ замеτнοгο гидροлиτичееκοгο ρасщеπления в 10 τечеяие ^ 5 часοв.
    [0027] Сοединеяие (П) в вοдныχ ρасτвορаχ щелοчей бысτρο гидροлизуеτся дο φτορуρацила и 2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι- -οκсил- 3 -πиρροлин-3-κаρбοнοвοй κислοτы. Сκοροсτь гидροжза вοзρасτаеτ с уззеличением ρΗ сρеды. 15 Ηиже πρиведены πρимеρы ποлучения ниτροκсильяыχ προизвοдныχ 5-φτορуρа_τ,πл , а τаκже φизичеοκие и сπеκτρο- сκοπичееκие χаρаκτеρисτиκи ποлученныχ еοеданений. Пρимеρ I
    [0028] Пοлучеяие Ι ,3-бис(2,2,5,5-τеτρамеτи_Φ-Ι-οκсил- Δ - 20 πиρροлин-3-οил)-5-φτορуρацила (сοедаяеяие I) .
    [0029] Κ ρасτвορу 8 ,Пг χлορангидρида 2,2,5 ,5-τеτρамеτил- -Ι-οκсил- Δ3 -πиρροлин-3-κаρбοнοвοй κислοτы в 40 мл суχοгο бензοла дοбавляюτ в аτмοеφеρе суχοгο азοτа 5,49г бис(τρимеτилсижл)-5-φτορуρацила. Βыπавшие в οсадοκ 25 ορанжевые κρисτаллы сοеданения (I) οτφильτροвываюτ , προ- мыззаюτ небοлыним κοличесτззοм бензοла и геκсана и сушаτ. Βыχοд 7,Ιг С77^ в πеρесчеτе на взяτыδ бис(τρимеτилеижл)- . -5-φτορуρада].
    [0030] Пοлученнοе сοедияеже πеρеκρисτаджзοззыззаюτ из 30 τοлуοла, ποлучая ορанжевые πρизмаτичесκие κρисτаллы с τ.πл. Ι95-Ι98°С.
    [0031] Ηайдеяο , % С 57,4±0,3; Η 5,9±0,Ι ; 2ГΙ2,Ι±0,Ι ; 5 3,7±0,3; а /е 462 00 +. Ъ2 21ш 4°6*
    [0032] Βычисленο, %: С 57,14 Η 5,98 ; Я Ι2,П ; Ρ4,ΙΙ . 35 Μοлеκуляρная масса 462, 4745.
    [0033]
    -7-
    [0034] ЭПΡ-сπеκτρ в τοлуοдв πρи 25°С и κοнцеяτρации ποлу- чеянοгο сοединеяия 5-Ι0 мοл/л сοсτοиτ из 9 линиϊ с сοοτнοшением амπлиτуд 0,16:100:29:33:95:32:24:86:0,15 и ρассτοянияш бοκοвыχ линий дο ценτρальяοй, ρавными 0,41; 0,58; I; 2,23. β- Φаκτορ = 2,0056 Г-ΚГ5; аϊ14= Ι4Д8±0,04 Гс.
    [0035] Элеκτροнный сπеκτρ в ацеτοниτρиле , * αχ, см"1 (£ , л/мοл«см): 26500±Ε00 (8Ι±2) , 37400±Ι00 (8200 Г00) , 44560±60 (20900±200), 47000±ΕΟΟ (22400±200).
    [0036] Μасс-сπеκτρ, а /е тв (ΙДшазь %): 463 Г+0 + (1,4); 462 Μ+ (4,4); 447 -СΗ3]4, (0,22); 432 Μ-Ηр]+ (2,2); 296р_л0 + (5,7); 281 Г* ^-СΗд]+ (0,16);
    [0037] 266 Гх*а-И°]+ С4» ); 167 Μ* (Ι6>» 152 Ь-С%]+ (16); 139 Χ-С0 +; 137 ГΧ-Лθ]+ (52); 109 ГΧ-ΗθСΟ] + (100), где X и ϊα имеюτ зяачения, уκазанные ззыше. Пυимеэ 2
    [0038] Пοлучение Ι-(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- Д -πиρ- ροлин-3-οил)-5-φτορуρа__сила (сοединение П) . Κ ρаеτвορу 2,02г χлορанϊ'идρида 2,2,5,5-τеτρамеτил-
    [0039] -Ι-οκсил- Д5 -πиρροлин-3-κаρбοнοззοй κислοτы в 100 мл суχοгο беязοда дοбаззляюτ в аτмοοφеρе суχοгο азοτа 5,49г бис(τρшеτилсижл)-5-φτορуρацила. Ορаяжеιэο-κρасные κρис- τадлы сοединения (П) οτφильτροвыззаюτ , προмыззаюτ бензο- лοм, заτем геκсанοм и сушаτ. Βыχοд Ι,5г [50% в πеρесчеτе на χлορангидρид 2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- 3 -πиρρο- лин-3-κаρбοнοвοй κислοτы].
    [0040] Пοлучеянοе сοедияеяие πеρеκρисτаджзοшззаюτ из ниτροмеτаяа, ποдучая ορанжевο-κρасные игοльчаτые κρи- сτаллы с τ.πл. Ι98-20Ι°С.
    [0041]
    Μοлеκудяρная масса 296, 2760. ИΚ-сπеκτρ в ацеτοниτρиле , ^ , см*"1 (β , л/мοл»см):
    [0042] 1627 (110) С=С; 1685 (330), 1730 (1700) С=0; 2835 (40), 2872 (52), 2946 (155), 2983 (210) СΗд; 3105 (140) СΗ; 3225 (ΙЭΟ).-ЯЖ.
    [0043] ЭПΡ-сπеκτρ в τοдуοле πρи 25°С и κοнцеяτρации ποлу-
    [0044] _. ΟΜΡГ -8- ченнοгο сοеданеяия 5-Ι0"4 мοл/л сοеτοиτ из 3 линий с сο- οτяοшением амπлиτуд: 100:99:90; 8 = 2,00562±3-Ι0"5; аΗ1 = Ι4,25±0,03 Гс.
    [0045] Элеκτροнныδ сπеκτρ в ацеτοниτρиле, ^ ^α , см ( δ , л/мοл-см) : 26Ι20±50 (50±Г) , 37Ι20±50 (7700±Г00) , 40700±40 (ΙΟΟΟΟ±ГΟΟ) , 47030±40 (Ι3400±200) .
    [0046] Элеκτροиный сπеκτρ в 0,001 Μ вοднοм ρасτвορе еοля- нοϋ κислοτы, ^шаχ , см"*1 ( £ , л/мοл_-*см) : 41840^50 (9700) , 47320*80 ( ^ 14400) . Пρимеυ 3
    [0047] Псщгчение наτρиевοй сοли 3-(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι- -οκсил- д3 -πиρροлия-3-οил)-5-φτορуρацила (сοеданение 17)
    [0048] Κ 4,62г Ι ,3-бис(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- Δ - -πиρροлин-3-οил)— 5-φτορуρацила (еοединение I) πρидиваюτ * 10 мл ΙΜ ρаеτвορа эτилаτа наτρия в абсοлюτнοм эτанοле. Ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ , заτем дοбавляюτ 40 мл диэτилοвοгο эφиρа. йгаавший желτый οсадρκ сοди οτφильτροвываюτ , προмываюτ диэτилοвым эφиροм и сушаτ. Εйχοд 3,05г (96 ) . Сοль не имееτ чеτκοй τемπеρаτуρы πлавления, ποсτеπеннο ρазлагаеτся πρи 250-330°С. Ηайденο, % Я ΙЗ,0±0,2. С^-^^ΙΧ^Ο^' Βычисленο , %: υ 13,20.
    [0049] ЙΚ-сπеκτρ в вазелинοвοм масле , , см""1: 1620 С=С'; 1561 , 1673, 1738 С=0; 3070 СΗ. Элеκτροнный сπеκτρ в 0,001 Μ вοднοм ρасτвορе сοдя- нοй κиелοτы , ^д&χ, см"1 ( £ , д мοл-см) : Э740Ο±5Ο (7200±[00) , 4Ι700±40 (Ι380Ο±Г0Ο) , 46700 Ε00 (ШΟΟ±ГΟΟ) . Элеκτροнный еπеκгρ в 0,001 Μ вοднοм ρасτвορе гидρο-
    [0050]
    Пυиме-ρ 4
    [0051] Пοлу еяие 5-(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- Δ -πиρρο- лин-3-οил)-5-φτορуρацида (сοедияение Ш) .
    [0052] Κ Ι,59г наτρиевοй сοли 3-(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκ- з **- еил- Δ -шгρροлин-3-οил)-5-φτορуρацида (сοединение ΙУ) πρиливаюτ 25 мл 0,2 ^ вοднοгο ρасτвορа сοлянοй κислοτы. Смесь πеρемешиваюτ 10 минуτ и мнοгοκρаτнο эκοτρагиρуюτ 5 χлοροφορмοм. Χлοροφορмные выτяаκи сушаτ ϊГа^δΟ^ 9 ρасτвο- ρиτель исπаρяюτ в ваκууме, а οсτаτοκ πеρеκρисτаллизοвыва- юτ из τοлуοла. Пοлучаюτ сοединение в виде мелвиχ желτыχ
    [0053] 10
    Μοлеκуляρяая масса 296, 276.
    [0054] ИΚ-сπеκτρ в ацеτοниτρилв , -^ , см""1 ( £ , л мοл-см) : 1622 (180) С=С ; 1680 (1330) , 1723 (760) , 1754 (960) С=0; 15 2877 (47) , 2940 (130) , 2989 (190) СΗд; 3087 (90) СΗ; 3270 (140) ΙΗ.
    [0055] ЭПΡ-сπеκτρ в τοлуοле πρи 25°С и κοнценτρации ποлу- ченнοгο сοеданения 5.Ι0-4 мοд л сοсτοиτ из 3 линий с сοοτнοшением амπлиτуд 100:99:90; § = 2,0056Ι±_Μ0""5; 20 аϊг1 = Ι4Д5± 0,01 Ге.
    [0056] Элеκτροнный сπеκτρ в ацеτοниτρиле , ^ шаχ » °м ( 6 , д мοл.см) : 25Ι40±20 (52,6 0,5) , 38Ι90±20 (8500±200) , 42460±20 (Ι4000±50Ο) , 47430±60 (Ι3200±600) . Элеκτροнный сπеκτρ в 0,001 Μ вοднοм ρасτвορе сοдя- 25 нοй κислοτы, -)таχ» см"1 ( £ , л/мοл-см) : 3741 Ο±бΟ
    [0057] (7200±ГΟΟ) , 4Ι7Ι0±30 (ΙЗЭΟΟ±ΕΟΟ) , 46700±70 (Ι2000±Ε00) .
    [0058]
    имеюτ значения, уκазанные выше-
    [0059] Пροведены биοлοгичесκие исπыτания πρедлагаемыχ ниτροκсильныχ προзаΕзвοдщыχ 5-φτορуρацила в сρавнении с 5-φτορуρацилοм и φτορаφуροм. Ρезульτаτы эτиχ исπыτаний -10- πρиведены в τаблζце.
    [0060] Τοκсичнοοτь οπисываемыχ сοедζнений οπρедзлена на белыχ бесποροдныχ мышаχ в οπыτаχ πρи внуτρибρюшиннοм введении эτиχ сοедζнений и οценена πο меτοду Беρнса (πο κρивым наκοπлеяия часτοτ гибели живοτннχ в зависимο- сτи οτ дοзы).
    [0061] Β κачесτве χаρаκτеρисτиκи τοκсичнοеτи исποльзοвали величину дοзы, вызывавдую гибель 50$ живοτныχ, взяτыχ в οπнτ СДΙ 0) .
    [0062] Для οπρеделения τοκсичяοсτи Ι,3-бис(2,2,5,5-τеτρа- меτшг-Ι-οκсшΕ- ^ -πиρροлζн-3-οил)-5-φτορуρацила (сοе- динения I) , Ι-(2,2,5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- Δ3 -πиρρο- лин-3-οил)-5-φτορуρацила (сοедянения П) и 3-(2,2,5,5- -τеτρамеτил-Ι-οκсил- Δ -πиρροлζн-3-οил)-5-φτορуρацида (сοедζнения Ш) иχ ввοдщли внуτρибρюшиннο в видз эмуль- сии в ΙΟ^-нοм вοднοм ρасτвορе мοнοοлеаτа ποлиοκсиэτил- сορбиτана ( α&ееη-аθ, ϊегак ΒегΗη ¥е≤* (Зегшаау).
    [0063] Для οπρеделеяия τοκсичнοсτи наτρиевοδ сοли 3-(2,2, 5,5-τеτρамеτил-Ι-οκсил- Δ -πиρροлин-3-οил)-5-φτορуρа- цила (сοеданения ΙУ) , φгορаφуρа и 5-φτορуρацила иχ ввο- дилζ τаκже внуτρибρшиннο в виде вοдныχ ρасτвοροв.
    [0064] Ρезульτаτы исπыτаяий ποκазали, чτο сοединение (I) в 3,5 ρаза менее τοκсичнο, чем 5-φгορуρацил. Τοκсич- нοсτь сοедζнения (П) πρаκτичееκи сοвπадаеτ с τοκсичнο- сτью 5-^φгορуρацила. Сοеданения (Ш,ΙУ) в 5 ρаз менее τοκсичяы, чем 5-φτορуρацил, и близκи πο τοκсичнοсτи κ φτορас^ρу.
    [0065] Пρи οπρеделении προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи уκа- занные сοедζненжя (Ι,П,ШДУ), 5-φτορуρацил и φτορаφуρ исποльзοвали в τеχ же ρасτвορиτеляχ, чτο и πρи οπρеде- лении τοκсичяοеτи.
    [0066] Οπρеделение προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи προвοдζж на πеρевиваемыχ οπуχοляχ мышей: лейκемии ь-Ι2Ι0, лейκемии Ρ-388, лейκемии Ьа , меланοме Β-Ι6, адеяοκаρ- цинοме 755 (Са -755) , а τаκжβ на πеρевζваемыχ οπуχοляχ κρыс: эρиτροшедοзе Швеца, κаρцинοсаρκοме Уοκеρ (ΚСУ), κаρцииοме Геρена.
    [0067] Лейκемию ъ -1210 πеρевивади внуτρибρюшиннο, 10° -П- κлеτοκ в 0,2 мл асциτнοδ жидκοсτи. Сοедζяение (ΙУ) ввο- диж τаκже внуτρибρшиннο, ежедневнο, начиная чеρез I суτκи ποслв πеρевивκи οπуχοж. Сχема лечения πρиведена в τаблице.
    [0068] Лейκемию Ρ-388 πеρевиваж внуτρибρюπшннο, 10° κле- τοκ в 0,2 мл асциτнοй жидκοсτи. Сοедянение (ΙУ) ввοдиж τаκже внуτρибρюшиннο, ежедневнο, начиная чеρез I еуτκи ποсле πеρевивκи οпуχοж. Сχема лечения πρиведеяа в τаб- лице.
    [0069] Лейκемию Ьа πеρевиваж вяуτρибρюшиннο взвесью лей- κемичесκзаχ κлеτοκ в φизиοлοгичесκοм ρасτвορе. Инοκудум сοдеρжал ΙΟ8 леδκемичесκиχ κлеτοκ. Сοедянения (Ι,П,Ш,ΙУ), 5-φτορуρацил и φгορаφуρ ввοдиж τаκже вяуτρибρюшиянο, πρичем πеρвοе введение οсущесτвляж чеρез 3 часа ποсле πеρевζвκζ οπуχοж, а заτем - ежедневнο. Сχема лечения πρиведена в τаблице.
    [0070] Сοждяые οπуχοж (мелаяοму Β-Ι6, адеяοκаρцинοму 755, эρиτροмиелοз Швеца, κаρцинοеаρκοму Уοκеρ, κаρцинοму Геρена) πеρевяваж οπуχοлевοδ взвесью в φизиοлοгичесκοм ρасτвορе (ρазбавление 1:1 πο массе) и ввοди.ш ποдκοжнο πο 0,3 мл κаждοму живοτнοму. Исπыτываеше οοеданеяия ввοдζж вяуτρибρюшиннο, начиная чеρез I суτκи ποс«де πеρевивκи οπуχοж в сдучае πеρевивκи меланοш Β-Ι6, аденοκаρцинοмы 755, κаρцинοсаρκοмы Уοκеρ иж чеρез 7 еу- τοκ - в случае πеρевивκи эρиτροмиелοза Швеца и κаρцинο- мы Геρена. Сχема двчения πρиведена в τаблице.
    [0071] Пρи οπρеделении προτивοοπуχοдевοδ аκτивнοсτи исπн- τываемые сοедζнения ввοдиж в эκвиτοκсичныχ дοзаχ. Φτορ- аφуρ исποльзοваж τаκже и в οπτимальнοй дοзе, κοτορая сοеτавляеτ 300 мг/κг.
    [0072] Κρиτеρием προτивοοπуχοлеΕθй аκτивнοеτи на лейκемияχ Ρ-388 , Ь-Ι2Ι0 и Ιа язляеτся увеличение сρедяеδ προ- дοлжиτельнοсτи жизни УПЖ) οπыτяыχ живοτныχ πο сρавне- нию е κοнτροльными, выρаженнοе в προценτаχ и Бычисляемοе πο φορмулв:
    где οη - вρемя жизяи живοτныχ в οπыτяοй гρуππе, -12- κ - вρемя жζзни живοτныχ в κοнτροльнοδ гρуππе без введеяия исследуемыχ сοединений. Β κачесτве ποκазаτеля προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи на сοждныχ οπуχοляχ исποльзуяτ τορмοжение (Τ) увелζче- ния οбъема οπуχοж πο сρавнению с κοнτροлем, внρажеянοе в προценτаχ и вычисдяемοе πο φορмуле:
    где οπуχοж в κοнτροлв, οπуχοж в οπыτе.
    и аденοκаρцинοмы 755 в τаб- лице πρиведея еще οдζя κρиτеρий προτивοοπуχοлевοδ аκτив— нοсτи, а именнο κинеτичесκиδ κρиτеρиδ £. = I - ^0ΙΙ/^Κ» где ψ и ^ - удельные сκοροсτи ροсτа οπуχοж в οπы- τе и κοнτροлв сοοτвеτсτвеннο.
    [0073] Сρавниτельную οценκу шиροτы τеρаπевτичесκοгο деδ- сτвия προвοдяτ πο χимиοτеρаπевτичесκим иядеκсам ι4ø,
    [0074]
    увеж- чение προдοлжиτельнοсτи жизни живοτныχ яа 40, 60 и 100$ сοοτвеτсτвеннο.
    [0075] -13-
    [0076] Τабдица
    [0077] йсπыτы-: Живοτные Τοκοич-:Οπуχοль:Μесτο :Εοнτροль, ваемοе :линия :κοли- нοсτь : :πеρе- :вρемя жиз- сοеди- : :че- ДсП, : :вивκи :яи, яеяие : :сτвο ж^г : : : °^ш
    [0078] I Μыши 20 350 Ьа в/б 6,5
    [0079] I Μыши 20 Β-Ι6 π/κ СΒΑϊ-ι π Μыши 20 150 Ьа в/б 6,5 С57Β2
    [0080] Ш ' Μыши 20 550 Ьа в/б 6,5 С57Β
    [0081] ΙУ Μыпш 20 510 Ь-Ι2Ι0 в/б 7,5
    [0082] ΙУ Μκπτи 20 Ь-Ι2Ι0 в/б 7,5
    [0083] ΒΏ Щ
    [0084] ΙУ ΜΝΙΤΙИ 20 Ρ-388 в/б Ю
    [0085] ΙУ Μыши 20 Ρ-388 в/б Ю
    [0086] ΙУ Μыши 20 Ьа в/б 6,5 С57Β*
    [0087] ΙУ Μыши 20 Ьа в/б 6,5 С57Β2
    [0088] ΙУ Μыши 20 Β-Ι6 π/κ -
    [0089] ΙУ
    С57Β
    [0090] ΙУ Κρысы 20 ΚСУ π/κ б/π
    [0091] ΙУ Κσысы 20 Эρиτροмие- π/κ б/π лοз Швеца
    [0092] ΙУ Κρнсы 20 Κаρцинοма π/κ б/π Геρена
    [0093] 5-φτορ- Μнпш 20 100 Ьа в/б 6,5 уρацζл С57Β8 -14-
    [0094] Пροдοлжение τаблицы
    [0095] : 5 : 6 : 7
    [0096] Το же
    [0097] Το же 20 Β-Ι6 π/κ -
    [0098] СΒΑΕ^
    [0099] Το же Κρысы 20 Эρиτροмиелοз π/κ - б/π Швеца
    [0100] Φгορа- 20 640 Ьа в/б
    [0101] ΦУΡ С57Βе
    [0102] Το же Μыши 20 Β-Ι6 π/κ - свкв
    [0103] Το же Κρнсы 20 Эρиτροмиелοз π/κ — δ/π Швеца
    [0104] йсπыτы- :Ρазοвая : Сχема ваемοе :дοза, :лече- сοеди- :мг/κг :ния, яеяие : :суτκи
    [0105] : :ποсле

    [0106] I : 8 : 9 :Ι0: II : 12 : 13
    [0107] I 75 1-7 οд - 30 *40 - '°
    [0108] I 75 1-10 — 15 — — π 75 1-7 0,5 - 45 **40 = 2.°
    [0109] Ш 65 1-7 0,2 — 40 **40 = 7»8
    [0110] ΙУ 65 1-9 — — 100 —
    [0111] ΙУ 75 1-7 - — 60 -'еο -- 5-6
    [0112] ΙУ 75 1-7 ^ — 90 ^^
    [0113] ΙУ 100 — — 100 ^ΟΟ =* 4,2
    [0114] 7,9
    [0115] ΙУ 75 1-7 0,7 - 80 —
    [0116] ΙУ 100 1 ,3,5, 60 Ι60 = 4,2 7,9 -15-
    [0117] Пροдοлжение τаблицы
    [0118] 1 : 8 : 9 : 10 : II : 12 : 13
    [0119] ΙУ 75 1-10 30 -
    [0120] ΙУ 6655 1Ι--1Ι0Ο 0,3 70 -
    [0121] 5 ΙУ 60 Ι-ΙΟ 75 —
    [0122] ΙУ 75 7-14 45 —
    [0123] ΙУ 60 7-16 20 -
    [0124] 5-φτορ- уρацил " 2255 11--77 - -— 5577 6е0л = 3,6
    [0125] Το же 3355 11,,33,,55,,77 0,67 - 57 Το же 25 Ι-ΙΟ 0 — Το же 25 7-14 15 - Φτορа-
    [0126] Φзν 4455 11--66 0,17 — 15
    [0127] Το же 300 1 ,5,9 60 > Το же 300 1 ,5,9 10 Το же 90 7-14 15 —
    [0128] Пρимечание κ τаблице: I) б/π - бесποροдный
    [0129] 2) в/б - внуτρибρшшиннο 3) π/κ - ποдκοжнο
    [0130] 4) ΚСУ - κаρцинοсаρκοма Уοκеρ Κаκ виднο из τаблицы, все заявляемые сοеданеяия οбладаюτ яρκο выρаженным анτилейκемичесκим дейсτвием. Τаκ, сοединение (I) в случае лейκемии ьа πρи еοπο- сτавимыχ с φτορаφуροм сχемаχ лечения πο ποκазаτелю УПЖ в 2 ρаза эφφеκτивнее φτορаφуρа, а κинеτичесκие κρиτеρии зе οбοиχ сοединений близκи πο значению. Сοединение (I) πο свοему τеρаπевτичесκοму дейсτвию на лвйκемию Ъа близ- κο κ 5-φτορуρацилу. Сοеданение (П) πρи лейκемш Ьа ш ποκазаτелю УПЖ и κияеτичесκοму κρиτеρию X в 3 ρаза эφφеκτивнее φτορаφуρа и сρавнимο πο уκазанным ποκазаτелям с 5-φτορ- уρацилοм.
    [0131] Сοедияение (Ш) πρи лвйκемии Ьа πο ποκазаτелю уцж в 2 ρаза эφφеκτивнее φτορаφуρа, а κинеτичесκие κρи- τеρии аε οбοиχ сοеданений близκи πο значению. Сοедане- -16- ние (Ш) πο евοему τеρаπевτичесκοму дейсτвию на леϋκемию Ьа близκο κ 5-φτορуρацилу.
    [0132] Ηаибοлее аκτивным являеτся сοеданение (ΙУ) , κοτοροе на лейκемии Ьа в 5 ρаз πρевοсχοдиτ πο эφφеκτивнοсτи дейсτвюι φτορаφуρ πρи сρавнении иχ в эκвиτοκсичныχ дοзаχ и сοποсτавимнχ сχенаχ лвчения. Эφφеκτивнοсτь дейсτвия сοединения (ΙУ) сρавнима с дейсτвием 5-φτορуρацила.
    [0133] Сοеданение (ΙУ) προявляеτ τаκже высοκую προτивοοπу- χοлевую аκτивнοсτь πρи лейκемияχ ь-1210 и Ρ-5Ξ88. Ηаибοлее аκτивяым из πρедлагаемыχ сοеданеяий πο οτнοшению κ сοлидным οπуχοлям являеτся сοеданение (ΙУ) . Сοеданение ΙУ) πρи сοποсτавимыχ дοзаχ и еχемаχ лечения в 2-3 ρаза эφφеκτивнее φτορаφуρа и 5-φгορуρацила πρи дей- сτвии на эρиτροмиелοз Швеца, в 3 ρаза эφφеκτивнее φτορаφу- ρа πρи дейсτвии на меланοму Β-Ι6 (5-φτορуρацил не προяв- ляеτ аκτивнοсτи πο οτнοшению κ меланοме Β-Ι6) . Сοедияение (ΙУ) οбладаеτ значиτельнοй προτиБθοπуχοлевοй аκτивнοсτью πο οτнοшению κ адеяοκаρцинοме 755 и κаρцинοсаρκοме Уοκеρ. Βсе заявляемне сοеданения χаρаκτеρизуюτся высοκими значениями χимиοτеρаπевτичесκиχ индеκсοв. Τаκ, наπρимеρ, πρи лвйκемии Ьа χимиοτеρаπенгичесκий индеκс I 6ø сοе- динения (ΙУ) в 2 ρаза выше πο сρавнению с Ι^ φτορа- φуρа и в 1,2 ρаза выше πο сρавнению с 5-φгορуρацилοм. Ддя выявлеяия προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи и κине- τичесκοй χаρаκτеρисτиκи τеρаπевτичесκοй эφφеκτивнοсτи сοеданеяия (ΙУ) , φτορаφуρа и 5-φτορуρацила πρи лейκемии Ьа προвοдали сеρию οπыτοв на мышаχ С57Β . Ιейκемию Ьа πеρевивали внуτρибρюшиннο взвесью лейκемичесκзχ κле- τοκ в φизиοлοгичесκοм ρасτвορе. Инοκулум сοдеρжал ΙΟ8 лейκемичесκиχ κлеτοκ. Сοеданение (ΙУ) , φτορаφуρ и 5-φгορ- уρацил ввοдали τаκже внуτρибρютиинο, πρичем πеρвοе вве- дение οοущесτвляли чеρез 3 часа ποсле πеρешвκи οπуχοли, а заτем - ежедневнο.в τечение 7 суτοκ. Οπρеделяли изменение массы (Μ) селезенκи мышей в г в τечение 14 суτοκ (Ζ ) . Пο ποлученным данным в κοορдя- наτаχ ι г-Τг' был ποсτροен гρаφиκ, πρиведенный яа φиг.Ι. Ηа φиг.Ι изοбρажены κинеτичесκие κρивые изменеяия масеы селезенκи мышей πρи лейκοзе Ьа в κοнτροльнοм -17- οπыτе (без введения исπыτываемοгο сοединеяия) и πρи дейсτвии эκБИмοдяρныχ ρазοвыχ дοз (0,2 ммοлκг) исπыτы- ваемыχ сοеданений: κинеτичесκая κρивая I - дяя κοнτροльнοгο οπыτа, κинеτичесκая κρивая 2 - цρи дейсτвии φτορаφуρа, κинеτичесκая κρивая 3 - πρи дейсτвии 5-φτορуρацила, κинеτичесκая κρивая 4 - πρи дейсτвии сοеданения (ΙУ) Из наκлοнοв κинеτичесκиχ κρивыχ увеличения массы селезенκи слвдуеτ, чτο яаибοлве эφφеκτивнο τορмοзиτ ροеτ лейκемии Ьа сοединеяже (ΙУ). Бгο аκτивнοсτь несκοльκο ззыше аκτивяοсτи 5-φτορуρацила и вο мнοгο ρаз πρевοсχοдиτ аκτивнοсτь φτορаφуρа.
    [0134] Для выявления προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи и κине- τичесκοй χаρаκτеρисτяκи τеρаπевτичееκοй эφφеκτивнοсτи сοеданеяия (ΙУ) и φτορаφуρа πρи адеяοκаρцинοме 755 προ- вοдили сеρию οπыτοв на мышаχ С57Β6. Αденοκаρцинοму 755 πеρевивали οπуχοлевοй взвесью в φизиοлοгичесκοм ρасτвο- ρе (ρазбавлеяие 1:1 πο массе) и ввοдили ποдκοжнο πο 0,3 мл κаждοй мыши. Исπыτываемые сοединения нвοдиж внуτρибρюшиннο, начиная чеρез I суτκи ποсле πеρевивκи οπуχοли, ежедневнο в τечение 10 суτοκ.
    [0135] Οπρеделяли увеличеяие οбъема (7 ) οπуχοли аденο- κаρцинοмы 755 в см3 в τечение 28 суτοκ (Ζ ) . Пο ποлу- чеяным даяным в κοορдинаτаχ ι-Ζ был ποсτροея гρаφи , πρиведенный на φиг.2.
    [0136] Ηа φиг.2 изοбρажены κинеτичесκие κρиные увеличения οбъема οπуχοли аденοκаρцинοмы 755 в κοнτροльнοм οπыτе (без введения исπыτываемοгο сοединения) и πρи дейсτвии эκвимοляρныχ
    дοз (0,2 ммοлκг) исπыτываемыχ сοеданений: κинеτичесκая κρивая 5 - для κοнτροльнοгο οπыτа и πρи дейсτвии φτορаφуρа, κинеτичесκая κρивая 6 - πρи дейсτвии сοеданения (ΙУ) Ηа κинеτичесκοй κρивοй 5 эκсπеρименτальные τοчκи, сοοτвеτсτззущие κοяτροльнοму οπыτу, услοвнο изοбρажены в виде κρужκοв, а эκсπеρимеяτальные τοчκи, сοοτвеτ- сτвущие οπыτу е иοποльзοванием φτορаφуρа, услοвнο изο- бρажены в виде κвадρаτиκοв. -18- Κаκ виднο из φиг.2, сοеданение (ΙУ) значиτельнο τορмοзиτ ρазвиτие οπуχοж, τοгда κаκ φτορаφуρ яе προяв- ляеτ προτивοοπуχοлевοй аκτивнοсτи. Κаκ виднο из πρиведенныχ ρезульτаτοв исπыτаний, сοедаяение (ΙУ) сοвмещаеτ .цучшее свοйсτвο 5-φгορуρацила - егο высοκую анτилейκемичеοκую аκτивнοсτь и лучшие свοйсτва φτορаφуρа - егο низκую τοκсичнοсτь и высοκую προτивοοπуχοлевую аκτивнοсτь πο οτнοшению κ сοлидным οπуχοлям.
    [0137] Пροмышленная πρименимοсτь Пρедогагаемые ниτροκсильные προизвοдяые 5-φτορуρаци- ла, οбладающие προτивοοπуχοлввοй аκτивнοсτью, мοгуτ най- τи πρименение в биοлοгии и медицине.
    [0138] ΟΜΡΙ
    权利要求:
    Claims
    -19- ΦΟΡΜУΙΑ. ИЗΟ__ΡΒΤЗШИЯ Ηиτροκοильные προизвοдные 5-φτορуρацила οбщей φορ- муж
    иж ** X, Ε2»Η, иж Ε^Η, Ε2 »Χ, иж Ε^ = ΙΤа, Ε2 -*Χ, οбладающие προτивοοπуχοлввοЭ аκτивяοеτью.
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    CN108473468B|2020-06-16|Ret的抑制剂
    US4564686A|1986-01-14|Phosphoric acid diesters or their salts and process for producing the same
    US4399282A|1983-08-16|Camptothecin derivatives
    EP0025119B1|1983-05-25|Nematische kristallin-flüssige 5-Alkyl-2-|-pyrimidine für optoelektronische Anordnungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
    SU663302A3|1979-05-15|Способ получени производных пирролидина
    Bonser et al.1952|The carcinogenic properties of 2-amino-1-naphthol hydrochloride and its parent amine 2-naphthylamine
    CN1100056C|2003-01-29|抑制胃酸分泌的化合物
    Morgan et al.1991|Effects of ligand planarity and peripheral charge on intercalative binding of Ru | 2L2+ to calf thymus DNA
    SU988194A3|1983-01-07|Способ получени фосфинилалканоилпролинов
    CA1142092A|1983-03-01|Method of preventing carcinogenesis
    Cavallito et al.1945|The antibacterial principle of Allium sativum. III. Its precursor and “essential oil of garlic”
    Ludwig et al.1951|Some anticonvulsant agents derived from 1, 3-propanediols
    CA1175431A|1984-10-02|Tri-substituted imidazole derivatives, processes fortheir manufacture, pharmaceutical preparationscontaining them, and their use
    Anet1960|The Configuration of Deuterio-L-Malic Acid Produced Enzymatically. Synthesis of Threo-3-Deuterio-DL-Malic Acid
    EP0202589B1|1990-02-28|Pharmaceutical compositions containing ascorbic acid derivatives
    US9522935B2|2016-12-20|Commands and method of treating cancer via RHO pathway
    JPH08504408A|1996-05-14|シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての５−メタンスルホンアミド−１−インダノン
    EP0374510A1|1990-06-27|Products for the treatment of endotoxic shock in a mammal
    ES8104275A1|1981-04-01|Un metodo para la preparacion de derivados de ftalimidina
    Sribalan et al.2015|Synthesis and biological evaluation of new symmetric curcumin derivatives
    WO2010145376A1|2010-12-23|三肽硼酸（酯）类化合物、其制备方法和应用
    DE3231255C2|1992-02-27|
    RU2243233C1|2004-12-27|Производные бетулина как ингибиторы комплемента
    Hutchings et al.1947|Pteroylaspartic acid, an antagonist for pteroylglutamic acid
    US20060069276A1|2006-03-30|Method of making iron|gluconate complex
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    SU1235864A1|1986-06-07|
    DE3473268D1|1988-09-15|
    EP0139023A4|1985-07-30|
    EP0139023A1|1985-05-02|
    EP0139023B1|1988-08-10|
    US4558127A|1985-12-10|
    JPS60500869A|1985-06-06|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1984-09-13| AK| Designated states|Designated state(s): JP US |
    1984-09-13| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): BE CH DE FR GB SE |
    1984-11-09| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1984901562 Country of ref document: EP |
    1985-05-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1984901562 Country of ref document: EP |
    1988-08-10| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1984901562 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    SU833557801A|SU1235864A1|1983-03-11|1983-03-11|Нитроксильные производные 5-фторурацила,обладающие противоопухолевой активностью|DE8484901562A| DE3473268D1|1983-03-11|1984-03-07|5-fluorouracilnitroxylderivatives|
    [返回顶部]